甲状腺肿瘤第五版WHO分类

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↑ 甲状腺乳头状癌亚型及其关键组织学特征、分子特征

定义

第5版（2022）：PTC是一种滤泡细胞发生的恶性肿瘤，具有明确的核特征。PTC的诊断要求有乳头状或实性／梁状结构，或肿瘤呈滤泡状结构但呈浸润性生长。

                                              

乳头状癌的特征性核改变

核增大

核排列拥挤、重叠

核轮廓不规则

核内假包涵体

核沟

毛玻璃样核

裸核仁

                                              

判断核内包涵体的标准

大小：核内假包涵体的直径至少是核直径的 1/4

边界：核内假包涵体必须圆而规则，边界截然清晰

内容物性质:内容物需与细胞质相似

细胞种类：所在细胞必须是可辨认的滤泡性上皮细胞

                                              

判断砂砾体性钙化的标准

圆形或球形

呈同心板层状钙盐沉积

位置与肿瘤细胞相关：细胞间、间质内、脉管内

#砂砾体的形成被认为是以单个或小团的坏死肿瘤细胞作为钙质沉积的核心，逐层钙化而成

                                              

甲状腺乳头状癌 (PTC) 的新变化

PTC可视为分化比滤泡癌或包裏性滤泡亚型PTC更差的滤泡上皮性癌

“变型”( variant) 被“亚型”( subtype) 取代

“微小乳头状癌”不再作为独立亚型，对其采用与>1cm肿瘤同样的亚分型

浸润性包裹性滤泡亚型乳头状癌为RAS样肿瘤而无BRAF突变,已从PTC中移除

筛状桑葚型甲状腺癌以wnt/β- catenin信号通路相关突变为主,免疫表型也无明确滤泡上皮分化证据,归入组织来源未定的甲状腺癌

高细胞亚型PTC:细胞高度>3倍宽度

高细胞亚型、柱状细胞亚型、靴钉细胞亚型、弥漫性硬化亚型PTC具有更高侵袭性临床行为

TERT启动子突变和TP53突变与侵袭性临床行为密切相关经典型PTC和其他亚型中可见RET基因重排(CCDC6-RET及Nc0A4-RET)，与放疗所致PTC之间有较强相关性

PTC中其他少见分子异常有NTRK及其他基因的融合、突变、拷贝数改变、表达改变和 microrna 表达改变等

                                              

浸润性滤泡亚型乳头状癌 (IFVPTC) 

IFVPTC是除经典型PTC之外第二常见PTC亚型

肿瘤完全或几乎完全呈滤泡生长模式 (肿瘤性滤泡>90%) 

透明核、沙粒体和浸润灶硬化等特征表明为PTC 

部分病例有典型PTC的多中心肿瘤灶和颈部淋巴结转移

存在BRAF p. V600E突变

部分病例有RET易位、NTRK和ALK融合

弥漫性病变预后差

#浸润性滤泡亚型乳头状癌是BRAF样病变，表现为经典型乳头状癌的浸润性生长、但却并无显著乳头。该亚型主要为滤泡结构，但却有显著细胞核非典型、显著砂粒体及间质纤维化，仔细检查一般（却并非总是）会查见局灶的小乳头结构。

                                              

包裹性滤泡亚型PTC(EFVPTC) 不同于IFVPTC 

占滤泡型 PTC 的绝大多数

RAS 样肿瘤，高达 2/3 病例存在RAS点突变

临床行为及预后与滤泡癌相一致

诊断标准与滤泡癌相同

#包裹性亚型是完全为厚纤维包膜包裹的情况，包膜可完整、可被肿瘤部分侵犯、或侵及包膜全层。包裹性经典型乳头状癌无浸润性特征时，临床预后极好。

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滤泡亚型甲状腺乳头状癌有两种亚型，即根据血管或包膜的侵犯分为浸润性、包裹性。浸润性是侵袭性恶性肿瘤，具有经典型乳头状癌中除乳头之外的其他所有特征；具有显著细胞学非典型、砂粒体、纤维间质，且常有神经周围侵犯和淋巴管侵犯。相反，包裹性滤泡亚型乳头状癌类似滤泡癌，呈膨胀性生长，境界清楚，纤维反应可有可无，可形成纤维性包膜；该肿瘤局部侵入包膜或周围组织（无包膜的情况下），如有脉管受累，常为肿瘤被膜内血管而不是淋巴管。分子检测表明，浸润性滤泡亚型乳头状癌为BRAF样肿瘤，属于乳头状癌家族一员；而包裹性滤泡亚型乳头状癌为RAS样肿瘤，更接近滤泡癌而不是乳头状癌。浸润性滤泡亚型乳头状癌仅用于无真乳头时候的诊断，关于浸润性滤泡亚型乳头状癌伴BRAF V600E突变是否为经典型乳头状癌伴显著滤泡性生长、可有不明显的乳头，这一点在专家之间还有争议。包裹性滤泡亚型乳头状癌和乳头状癌的鉴别，完全是根据细胞核的形态。滤泡癌的定义强调的是无乳头状癌的细胞核特征。不过，乳头状癌细胞核特征的诊断早已明确有显著的观察者间变异。如果由于核膜扭曲所致的轻微细胞核非典型也考虑在内，那么几乎所有的滤泡癌都会有细胞核非典型，因此这一鉴别可能仅仅是学术上的事情。滤泡癌和包裹性滤泡亚型乳头状癌都会有细胞学上的变异，如嗜酸性改变、透明细胞改变，不过并无临床意义，因此新版世界卫生组织分类并未进一步区分亚型。嗜酸性细胞＞75%且并无高级别特征的滤泡癌和滤泡亚型乳头状癌，则满足嗜酸细胞癌和嗜酸细胞滤泡亚型乳头状癌的诊断标准。

                                              

嗜酸细胞亚型PTC（0-PTC）

罕见，由发育良好的乳头（罕见滤泡）状结构组成，肿瘤细胞胞质嗜酸、颗粒状，具有特征性核改变

年龄 20-76 岁，通常高于经典型PTC

存在BRAF p．V600E 突变，有限的病例报道中还有GRIM-19和RET重排

预后与经典型PTC相似

应与其他甲状腺嗜酸细胞性肿瘤相鉴别：高细胞亚型PTC

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↑Warthin样亚型乳头状癌，具有乳头状结构，并有纤维血管轴心，后者内有淋巴浆细胞浸润。

                                              

Warthin样PTC (WL-PTC)

界限清楚或浸润性肿瘤，与涎腺Warthin瘤形态相似

几乎总是发生在严重慢性淋巴细胞性甲状腺炎 (桥本甲状腺炎) 的背景下

肿瘤细胞与甲状腺炎的化生性滤泡上皮相似，在低倍镜下容易被忽视

WL-PTC可发生向TC-PTC的转变,通常见于肿瘤的侵袭性边缘

75%病例有BRAFV600E突变

长期预后良好,与低危型PTC相似

                                              

透明细胞亚型PTC

胞质透明，可呈乳头状或实性片状，具有典型的PTC核特征

胞质透明可能是由于肿瘤细胞中线粒体扩张、丰富的糖原、脂质或甲状腺球蛋白蓄积所致

甲状腺良性和恶性病变均可见透明细胞变，通常还伴有其他常见特征 (如嗜酸细胞变)，主要鉴别诊断包括:转移性肾细胞癌、甲状腺内甲状旁腺肿瘤、透明细胞甲状腺髓样癌。

预后与无透明细胞变的PTC相似

                                              

弥漫硬化型PTC (DS-PTC) 

常见于儿童和青年，女性多见

常表现为双侧甲状腺或弥漫性甲状腺肿大，而非单个肿块

组织学特征

单叶或整个甲状腺弥漫受累

肿瘤细胞呈实性巢状和乳头状，伴鳞化

广泛淋巴细胞浸润

间质致密硬化，大量砂砾体

与慢性淋巴细胞性甲状腺炎相关

常伴有甲状腺外播散、广泛的颈部淋巴结转移和远处转移 (肺最多见，其他包括脑、骨、肝脏) 

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↑弥漫硬化亚型乳头状癌。肿瘤为浸润性，且有大量砂粒体、并伴慢性淋巴细胞性甲状腺炎。瘤细胞排列呈实性、巢状及乳头状，伴鳞状化生。

存在RET易位,特别是NCOA4::RET融合

BRAF p. V600E 突变占 20%, ALK重排占13%

                                              

实性/梁状PTC (ST-PTC)

诊断ST-PTC要求50%以上的肿瘤成分为实性、小梁性或巢状生长模式

瘤细胞巢之间有纤维血管束分隔

肿瘤内很少有发育良好的乳头和流产的滤泡

肿瘤细胞核多呈圆形，并伴有 PTC 的其他特征

无坏死，核分裂像少或偶见，不应诊断为侵袭性高级别滤泡上皮性癌

比经典型PTC预后稍差

与辐射相关的ST-PTC含有NCOA4::RET 重排，与辐射无关的ST-PTC 含有CCDC6::RET、NCOA4::RET和ETV 6::NTRK3融合。

BRAFp. V600E突变在ST-PTC中罕见

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↑实性亚型乳头状癌，呈实性及梁状生长，乳头状癌的细胞核特征程度不等；无肿瘤坏死，核分裂低于3个/2mm2。

                                              

PTC伴纤维瘤病/筋膜炎样/硬纤维瘤样间质

罕见，以富含类似结节性筋膜炎、纤维瘤病、硬纤维瘤或其他肌纤维母细胞增生性间质为特征

间质内的肿瘤性滤泡上皮形成条索、管状及乳头状结构，伴特征性核

可有不同程度鳞化 

TTF-1、TG、PAX8阳性

存在BRAF V600E突变，罕见为NRAS突变

间质成分可富于细胞、黏液变或致密的胶原化，间质细胞无异型

存在CTNNB1突变，核表达β-catenin 

表达 desmin、SMA 和S0X11

                                              

梭形细胞PTC

具有PTC核特征的梭形细胞成分>50%

梭形细胞形态温和，束状排列

毛玻璃核及核内假包涵体不如经典型PTC明显

无核分裂像增多及坏死

表达CK、TTF-1、TG、PAX8

预后类似于经典型 PTC

                                              

高细胞型PTC

定义：>30%瘤细胞的高度至少3倍于宽度的PTC

癌细胞单行排列，核位于基底，胞质丰富、嗜酸性

好发于中老年 (>50 岁)，女性更多见，体积常>5cm 

核内假包涵体较明显，砂粒体少见 

p53阳性率高于经典型PTC

80%有BRAFV600E 突变，5-30%有TERT启动子突变

易局部复发、腺外播散及远处转移，死亡率较高

较少的高细胞成分也可有侵袭性的临床过程,尤其是超过10%但小于30%的肿瘤

#相比其他亚型来说，BRAF V600E突变最常见于高细胞亚型（约占所有病例的90%）；部分病例中也有TERT启动子突变。高细胞亚型乳头状癌中可见的其他分子事件还有1号染色体的杂合性缺失、TP53突变。

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↑高细胞亚型乳头状癌，表现为致密排列的滤泡及乳头，瘤细胞的高度至少为宽度的3倍，胞质嗜酸性，容易查见甲状腺乳头状癌的细胞核特征。

                                              

柱状细胞亚型PTC (CC-PTC)

由假复层排列的柱状细胞为主构成，柱状细胞应超过50%

多呈乳头状，也可呈梁状、滤泡、实性和筛状

柱状细胞胞质淡嗜酸或透明，有核上或核下胞质空泡，类似于分泌性子宫内膜

和经典型PTC相比特征性核不明显，砂粒体少见

超过55%病例表达CDX-2+， 约33%有BRAF突变

浸润性CC-PTC通常体积大 (>4cm) ， 常伴有甲状腺外扩散

这些肿瘤通常具有高级别特征 (坏死和核分裂象增加)，许多可归类为高级别滤泡源性甲状腺癌

·多数患者表现为疾病快速进展，许多在5年内死亡

包裹性/界限清楚的CC-PTC呈惰性临床过程

#柱状细胞亚型乳头状癌也有BRAF V600E突变，少见遗传学异常还有BRAF融合、RAS突变、端粒酶逆转录酶启动子突变、CDKN2A缺失、TP53突变。

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↑柱状细胞亚型乳头状癌，为胞质淡染、嗜酸性的柱状细胞构成，排列呈显著假复层；约50%的肿瘤免疫组化表达CDX2。

                                              

鞋钉型PTC (HN-PTC)

HN-PTC是PTC的一种侵袭性亚型，鞋钉细胞/微乳头占30%以上

女性居多，诊断时平均年龄超过55岁

通常具有复杂的乳头状或微乳头状结构，也可存在滤泡结构

具有PTC的核特征，但常具有多形性

许多HN-PTC符合高级别滤泡细胞源性癌的标准

血管侵犯和甲状腺外扩散常见，淋巴结和远处转移率高

纯的HN-PTC罕见，通常与低分化或间变性癌混合存在

Ki67指数常>5%，部分p53过表达

>50%病例BRAFV600E突变, TP53突变、TERT启动子突变和P1K3CA突变也很常见

基因改变包括 CTNNB1、EGFR、AKT1、ATM、ARID2 和 NOTCH1

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↑靴钉亚型乳头状癌，具有乳头状生长，瘤细胞胞质嗜酸性，细胞核增大，从乳头顶端呈隆起表现。

                                              

PTC的免疫表型

PTC细胞表达TTF-1、PAX8、甲状腺球蛋白 (TG) 和细胞角蛋白 (pan-CK、AE1/AE3、CK7 和 CAM5.2)

CK20、降钙素 (calcitonin) 和神经内分泌标记均为阴性

HBME1、Galeti-3、CK19 和CD56的免疫染色有助于区分PTC和具有乳头状结构和/或非典型核的良性病变。这些标记物并不特异性，可能在良性病变和低风险滤泡性肿瘤中有相似的表达

克隆号VE1的BRAF p. V6OOE免疫染色对检测PTC 的BRAF突变具有高度敏感性和特异性，≥90%肿瘤细胞的胞质弥漫表达方能判为阳性

可用于PTC诊断的其他潜在生物标志物（在具有致癌性融合的PTC中过表达）：RAS、ALK、Pan-TRK

                                              

高级别滤泡源性癌

新版WHO引入了“高级别滤泡源性癌（Follicular-derived carcinomas， high-grade）”这一概念，并在甲状腺恶性肿瘤中单列一节介绍

定义：一组具有显著滤泡细胞分化证据、具有高级别形态特征（高核分裂活性和／或肿瘤性坏死）的甲状腺癌，无间变性癌成分。预后介于较好的分化型滤泡细胞源性甲状腺癌（乳头状癌及滤泡癌）和极差的间变性癌之间的甲状腺癌

2 种类型：

分化性高级别甲状腺癌（DHGTC）

低分化甲状腺癌（PDTC）

PDTC和DHGTC含有BRAF（BRAF V600E）、RAS或不太常见的RET或 NTRK3的驱动突变，它们还有侵袭性二级突变（最常见为TERT 启动子，部分还有PIK3CA和TP53）

约50％的DHGTC不会摄取放射性碘，可能需要新型治疗方案，特别是侧重于肿瘤特定分子特征的系统疗法

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↑高级别滤泡源性癌诊断标准。*：呈实性生长、且有甲状腺乳头状癌核特征的肿瘤，归为高级别分化型甲状腺癌。

低分化甲状腺癌和分化型高级别甲状腺癌的鉴别在于组织学检查，详见上表。低分化甲状腺癌具有实性梁状或岛状结构。部分病例中，瘤细胞的细胞核小而深染、呈扭曲的葡萄干样表现，类似甲状腺乳头状癌的细胞核。罕见情况下，可见大而多形性的细胞核。低分化甲状腺癌的标志是存在肿瘤性坏死，可表现为小灶区，或大片坏死物伴瘤细胞残影及核尘。如果无肿瘤性坏死，则核分裂应达到至少3个/10HPF（或约2mm2）才能达到低分化癌的诊断标准。核分裂活跃的嗜酸细胞性癌常有坏死，由于其一般为实性或梁状生长，因此可满足低分化甲状腺癌的诊断标准；罕见情况下，低分化甲状腺癌可由透明细胞构成。

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↑低分化甲状腺癌，本例呈实性巢状结构，无甲状腺乳头状癌的细胞核特征，有肿瘤坏死。

分化型高级别甲状腺癌生长方式类似高分化肿瘤，且大部分病例中为乳头状。乳头状癌的细胞核特征可广泛存在，但部分区域也可有核增大及多形性。确定为分化型高级别甲状腺癌的特征性组织学表现为坏死和/或显著核分裂活性（超过5个/10HPF或约2mm2）。常见血管侵犯、淋巴管侵犯、神经周围侵犯、甲状腺外侵犯。

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↑高级别甲状腺乳头状癌，图示一例BRAF样高级别甲状腺乳头状癌中的肿瘤性坏死。

                                              

筛状-桑葚状甲状腺癌Cribriform-morular thyroid carcinoma

此前将其归为PTC亚型，是因为该肿瘤有乳头状结构、部分病例中有PTC 特征性细胞核

无BRAFV600E 突变，仅罕见有RAS或PIK3CA突变

几乎所有肿瘤均有Wnt/β-catenin通路的遗传学改变，涉及Wnt/β-catenin通路的其他基因突变也有报道 (如CTNNB1) 

家族性及散发性病变中均最常见APC突变

肿瘤胞质/核弥漫表达β-catenin

通常不表达 PAX8 和Tg, TTF1表达仅限于筛状成分,筛状区域可表达 ER/PR，桑葚状区域表达CD5、CK5、CDX2、但不表达TTF1

免疫表型和分子特征均不同于PTC，因此新版WHO将其名称改为“筛状-桑葚状甲状腺癌”，并将其归入组织来源未定的甲状腺肿瘤

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当高级别与低分化在甲状腺癌中相遇

参考资料：

华夏病理网，强子，春季尝鲜-第五版WHO关于甲状腺肿瘤的那些事

张雷老师PPT

Baloch ZW, Asa SL, Barletta JA, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;10.1007/s12022-022-09707-3.

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